HIV/AIDS HASTALARINDA YAŞAM SÜRESİ ÜZERİNE ETKİSİ OLAN FAKTÖRLERİN İNCELENMESİ: İKİ MERKEZDEN 15 YILLIK TAKİP SONUÇLARI 
Gülay Sain Güven1, Banu Çakır2, Sabahat Tezcan2, Mine Durusu Tanrıöver1, Başak Dokuzoğuz3, Nurcan Baykam3, Gulsen Ozkaya Sahin4, Serhat Ünal4.

1:	Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı
2:	Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı
3:	Ankara Numune Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bölümü
4:	Hacettepe Universitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

Yazışma adresi:
Gülay Sain Güven
Hacettepe Universitesi Tıp Fakültesi, 
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Sıhhiye 06100, ANKARA 
Telefon: 305 3029  
Faks:	  305 2302
E-mail: gsain@tr.net

Özet
Bu çalışmada, HIV/AIDS hastalarını takip eden iki referans merkezde izlenen hastaların kişisel özelliklerinin, hastalık komplikasyonlarının ve yaşam süresi üzerine etkisi olan faktörlerin saptanması amaçlandı. Ankara’da HIV/AIDS olgularını kabul eden iki klinikte 1986-2000 yılları arasında takip edilen tüm erişkin HIV/AIDS hastalarının verileri, tıbbi kayıtlardan, laboratuar kayıtlarından ve izlem kartlarından toplandı; frekans ve yüzde dağılımları ve Kaplan-Meier yöntemi ile sağkalım analizi yapıldı. Yüz sekiz HIV/AIDS hastasının 76’sı Hacettepe Üniversitesi‘nden ve 32’si Ankara Numune Hastanesi’ndendi; olguların % 67.6’si erkekti, ortalama yaş 37.912.4 idi.  Tanı anında CD4+ T hücre sayısı 500/mm3  üstünde olan hastaların sağ kalımı CD4+ T hücre sayısı 200/mm3’ün altında olanlara göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti (p= 0.0392). En az bir fırsatçı infeksiyon varlığı, sağ kalımı anlamlı olarak ve negatif yönde etkilemekteydi (p= 0.016). Aneminin, HIV ile infekte hastalarda en sık görülen hematolojik bozukluk olarak, sağ kalım üzerinde anlamlı olarak negatif bir etkisi olduğu bulundu. Türkiye’deki HIV/AIDS hastalarının özellikleri ve sağ kalımın belirleyicileri üzerine yapılmış bu ilk kohort çalışması, tanı anındaki CD4+ T hücre sayısının ve hemoglobin düzeylerinin daha yüksek olmasının  ve fırsatçı infeksiyonların olmamasının sağ kalımı arttırdığını göstermiştir. 
Anahtar kelimeler: HIV/AIDS, sağ kalım, mortalite

Summary
The aim of this study was to identify the characteristics of HIV/AIDS patients, disease complications, and predictors of survival over 15 years in two centers in Ankara. Data were collected from medical charts, laboratory files, and follow-up cards of all adult HIV/AIDS patients, consecutively admitted to the Infectious Disease Units of two HIV/AIDS referral centers in Ankara, Turkey between 1986 and 2000. The statistical analyses included frequency and percent distributions; bivariate and stratified analyses, and Kaplan-Meier method. Of the 108 HIV/AIDS patients, 76 were from the Hacettepe University (HC) and 32 were from Ankara Numune Hospital (ANC): 67.6% of the cases were male, mean ages of 37.912.4, and 37.912.4 years, respectively. Survival was a statistically significantly higher among patients with CD4+ count -at the time of diagnosis- of more than 500/mm3 than those with CD4+ count of less than 200/mm3  (p= 0.0392) The presence of at least one opportunistic infection affected survival significantly, and negatively (p= 0.016). Anemia, the most common hematologic abnormality in HIV infected patients, was found to have a significant negative impact on survival (p= 0.017). This first longitudinal study on patient characteristics and predictors of survival on HIV/AIDS patients in Turkey, showed that survival is higher with higher CD4+ cell count at the time of diagnosis, higher hemoglobin values and with absence of any opportunistic infection.
Key words: HIV/AIDS, survival, mortality

Giriş
Birleşmiş Milletler AIDS Komisyonu (UNAIDS) nun 2004 yılı sonu raporuna göre, dünyada yaklaşık 39,4milyon kişi HIV/AIDS ile yaşamaktadır, 2004 yılı boyunca  4,9 milyon kişi HIV ile infekte olmuştur, 3,1 milyon kişi ise  hayatını bu infeksiyondan kaybetmiştir [1]. 
“Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART)” ın kullanıma girmesi ve fırsatçı infeksiyonların önlenmesi konusundaki gelişmelere rağmen, HIV/AIDS yüksek oranda ölümcül bir hastalık olmaya devam etmektedir. HIV ile infekte hastaların prognozu, hasta özelliklerine ve hastalık ile ilişkili komplikasyonlara  bağlı olarak belirgin değişkenlik gösterebilir. AIDS hastalarında mortalite belirleyicilerini tanımlamaya  yönelik tüm çabalara rağmen, HIV/AIDS’in zaman içinde ve farklı koşullarda değişen yüzü, başarılı bir tedavi planına ulaşmak için sağ kalımı etkileyen faktörleri tanımlamaya yönelik devam eden araştırmalar gerektirmektedir. 
         Türkiye’de ilk HIV/AIDS hastası 1985 de bildirilmiştir. İki bin yılı sonu itibarıyla, 1141 HIV-1 ile infekte hasta varken bu rakam 2004 yılı Haziran ayı sonunda 1802’ye ulaşmıştır [2]. HIV/AIDS’li hasta izlem ve tedavilerinin yapıldığı iki büyük merkezde hastaların bazı kişisel özelliklerini, hastalıkla iligili komplikasyonları ve sağkalım süresini etkileyen faktörleri incelemek amacıyla bu retrospektif kohort araştırma planlanmıştır. 

Gereç ve Yöntem 
Hacettepe Üniversitesi (Hacettepe kohortu-HK) ve Ankara Numune Hastanesi’nde (Ankara Numune kohortu-ANK), 1986-2000 yılları arasında izlenen 17 yaş üstündeki 123 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalara ait verilere, hasta dosyalarından, izlem kartlarından ve laboratuar kayıtlarından ulaşıldı. Olgu tanımları, Hastalıkları Kontrol Merkezi’nin yenilenmiş kriterleri esas alınarak yapıldı [3]. On beş hasta, dosyalarındaki eksik/yetersiz bilgiler nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. Geriye kalan 108 hasta için standart bir form oluşturuldu. Veri toplama sırasında gizliliğe azami özen gösterildi. 
Hastaların izlemlerinin her hangi bir anındaki hemoglobin değerinin 10 g/dL altında olması anemi; granülosit değerinin 4000/mm3 altında olması granülositopeni; trombosit değerinin 150000/mm3  altında olması trombositopeni olarak tanımlandı.
İzlemde olan hastaların son kontrol tarihlerinden, izlemden çıkan hastaların değerlendirildikleri son tarihten veya öldülerse ölüm tarihlerinden HIV infeksiyonu tanısı aldıkları tarih çıkarılarak ortalama izlem süreleri (gün olarak) hesaplandı.
Klinik değerlendirme, CDC-93 sınıflandırmasına göre yapıldı [3].
Tüm veriler, SPSS 10.0 paket programı ve Excel 97’de analiz edildi. Frekans ve yüzde dağılımları hesaplandı, Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak istatistiksel değerlendirilmeler yapıldı.

Bulgular
Hacettepe ve Ankara Numune Hastaneleri’nde 1986-2000 yılları arasında toplam 123 hasta izlenmişti, ancak dosyalarına ve/veya yeterli bilgilerine ulaşılamayan 15 hasta değerlendirme dışı bırakıldı. Hastaların demografik özellikleri Tablo 1’ de belirtilmiştir.

Tablo 1. Hacettepe ve Ankara Numune Kohortundaki Hastaların Demografik Özellikleri 
Hasta özellikleri	HK	ANK	Toplam	
	sayı	%	sayı	%	sayı	%	
Cinsiyet
Erkek
Kadın
Yaş (yıl)
15-24
25-34
35-44
45-54
55/+
Bulaş yolu
Heteroseksüel ilişki
İntravenöz ilaç kullanımı
Transfüzyon
Homoseksüel/biseksüel ilişki
Heteroseksüel ilişki ve intravenöz ilaç
Heteroseksüel ilişki ve transfüzyon
Bilinmeyen
Partner Riski(leri)
HIV-pozitif/AIDS
Yurt dışında cinsel ilişki hikayesi
Seks çalışanı ile cinsel ilişki hikayesi
HIV/AIDS için risk faktörü olmayan
Bilinmeyen
Medeni durum
Bekar
Evli
Boşanmış
Ayrı yaşıyor	
51
25

12
31
9
17
7

49
4
8
5
4
3
3

22
27
2
18
7

20
43
4
9	
67.1
32.9

15.8
40.8
11.8
22.4
9.2

64.5
5.3
10.5
6.6
5.3
3.9
3.9

29.0
35.5
2.6
23.7
9.2

26.3
56.6
5.3
11.8	
22
10

4
13
8
4
3

19
1
3
1
4
-
4

5
13
4
6
4

8
17
4
3	
68.8
31.3

12.5
40.6
25.0
12.5
9.4

59.4
3.1
9.4
3.1
12.5
-
12.5

15.6
40.6
12.5
18.8
12.5

25.0
53.1
12.5
9.4	
73
35

16
44
17
21
10

68
5
11
6
8
3
6

27
40
6
24
11

28
60
8
12	
67.6
32.4

14.8
40.7
15.7
19.4
9.3

63.0
4.6
10.2
5.6
7.4
2.8
5.6

25.0
37.0
5.6
22.2
10.2

25.9
55.5 7.4
   11.1	

HK’da hastaların %40,8’I, ANK’unda da %40,7’si 25-34 yaş grubundaydı   (Tablo 1).
Hacettepe Hastanesi’nde izlenen kadın hastaların %76’sının, Numune Hastanesi’nde izlenenlerin ise %40’nın eşi de HIV-1 ile infekteydi. HK’deki kadın hastaların %72’si, ANK’dekilerin ise tamamı ev hanımıydı. Erkek hastaların, her iki hastane grubunda da, çoğunluğu işçiydi (sırasıyla %25.5, %31.8).
CDC-93 sınıflamasına göre, 35 hasta (%32.4) A kategorisinde, 38 hasta (%35.2) B kategorisinde, 35 hasta da (%32.4) C kategorisindeydi. Çalışma süresi boyunca hastaların %83’ü antiretroviral tedavi almıştı, %28.7’si AZT ile monoterapi, %12’si ikili nukleozid analoğu ve %35.2’si üçlü kombinasyon tedavisi (2 nükleosid analoğu ve 1 proteaz inhibitörü veya non-nükleosid analog kombinasyonu) almıştı.
En sık görülen dermatolojik sorunlar, seboreik dermatit (n= 11), ilaç reaksiyonu (n=8) ve deride kuruluktu (n=6). Oral komplikasyonlar 41 hastada izlendi, en sık görülen oral kandidiyazisti. Hastaların 30’unda gastrointestinal sistem bulguları vardı; 5’inde hepatomegali, 7 hastada karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk (çoğunlukla ilaç yan etkilerine bağlı olmak üzere). Yirmi iki hastada psikiyatrist tarafından tanısı doğrulanmış depresyon görüldü. Sadece 4 hastada Kaposi sarkomu ve 1 hastada non-Hodgkin lenfoma izlendi.
HK’de 41 (53.9%), ANK’de 9 (28.1%) hasta, izlem dönemi boyunca en az bir fırsatçı infeksiyon geçirmişti. En sık saptanan fırsatçı infeksiyon, Pneumocystis jiroveji pnömonisi (PCP) idi (Tablo 2).
	
Tablo 2. Hacettepe ve Ankara Numune Hastaneleri’nde 1986-2000 Yılları Arasında Takip Edilen HIV İnfeksiyonu Olan Hastalardaki Fırsatçı İnfeksiyonların Dağılımı
 
Fırsatçı İnfeksiyon 	HASTANE	Toplam	 
	Hacettepe	Numune		 
PCP	14	1	15	 
Tüberküloz	10	4	14	 
Sitomegalovirüs İnfeksiyonu	8	1	9	 
Toksoplazma İnfeksiyonu	7	-	7	 
Kriptokok İnfeksiyonu	2	3	5	

Aneminin, HIV ile infekte hastalardaki en sık hematolojik bozukluk olduğu izlendi; HK’ deki 37 (%48,68) hastada ve ANK’deki 14 (%43,75) hastada mevcuttu. 

Tablo-4: Hacettepe ve Numune Hastanelerinde 1986-2000 Yılları Arasında Takip Edilen HIV İnfeksiyonu Olan Hastaların Hematolojik Bozukluk Dağılımı
 
Hematolojik Bozukluk	HASTANE	Toplam	 
	Hacettepe	Numune		 
Anemi	37	14	51 (47.2%)	 
Granülositopeni	18	11	29 (26.8%)	 
Trombositopeni	14	4	18 (16.6%)	 

Ortalama izlem süresi HK’de 1017, ANK’de 476 gün olarak hesaplandı. 
Beklenen yaşam süresi üzerine hastalığın bulaş yolunun etkisi olup olmadığını araştırmak için Kaplan-Meier yaşam analizi yapıldı. Bulaş yolları, cinsel yolla bulaş ve diğer yollarla bulaş olmak üzere iki gruba ayrıldı. Bulaş yolunun sağkalım süresi üzerine etkisi istatiksel olarak anlamlı bulunmadı (p= 0,4026) (Şekil 1).

Şekil 1. Hastaların Bulaş Yoluna Göre Sağkalım Analizi

Beklenen yaşam süresi üzerine başlangıç CD4+ T hücre sayısının etkisi olup olmadığını araştırmak için, CD4+ T hücre sayıları 200/mm3, 200-499/mm3 ve 500/mm3olmak üzere üç gruba ayrıldı. Başlangıç CD4+ T hücre sayısı 500/mm3 olan hastaların, 200/mm3 olanlara göre istatiksel anlamlı olarak uzun süre yaşadığı tespit edildi (p= 0.0392) (Şekil 2).

Şekil 2.  Hastaların HIV İnfeksiyonu Tanısı Sırasındaki CD4 + T Hücre Sayısına Gore Sağkalım Analizi

Beklenen yaşam süresi üzerine hastanın herhangi bir fırsatçı infeksiyon geçirip geçirmemesinin etkisi olup olmadığını araştırmak için hastalar, herhangi bir fırsatçı infeksiyon geçiren ve hiç fırsatçı infeksiyon geçirmeyenler olmak üzere iki gruba ayrıldı. Olgu sayısı az olduğu için, her bir fırsatçı infeksiyon için ayrı değerlendirme yapılamadı. Hiç fırsatçı infeksiyon geçirmeyenlerin yaşam süresi, herhangi bir fırsatçı infeksiyon geçirenlere göre istatiksel olarak anlamlı olacak şekilde uzun bulundu    (p= 0.0016) (Şekil 3).

Şekil 3.  Hastaların Fırsatçı İnfeksiyon Geçirme Durumlarına Göre Sağkalım Analizi.

Anemi tespit edilmeyen hastaların yaşam süresi anemisi olanlara göre istatiksel olarak anlamlı olacak şekilde uzun bulundu (p= 0.0017) (Şekil 4).

 Şekil 4.  Hastaların Anemi Varlığına Göre Sağkalım Analizi.

Tartışma
Bin dokuz yüz seksen bir yılında, AIDS ilk defa tanımlandığında, hemen hemen tüm olgular homoseksüel veya intravenöz ilaç kullanan heteroseksüel erkeklerden oluşmaktaydı. Rapor edilen AIDS’li kadın olguların oranı 1988’te %8 iken, 1992’de %14’e yükselmişti [4].  Bizim çalışma populasyonumuzun üçte ikisi erkek olmasına rağmen; kayıtlar, bu iki HIV/AIDS referans merkezindeki kadın hastaların oranının 1993 yılından sonra arttığını göstermektedir. Tanı anında hastaların %60’a yakın bir kısmının 25-44 yaşları arasındaydı. Bu da HIV/AIDS’in cinsel yolla bulaşan bir hastalık olmasının bir göstergesi olarak dünyadaki tüm AIDS olgularının 20-39 yaş arasında olduğunu belirten literatür verileriyle benzerlik göstermektedir [5].	
Çalışma populasyonundaki esas bulaş yolu heteroseksüel cinsel ilişkiydi HIV/AIDS’in bulaş yolunun coğrafi bölge ve topluluklara göre değiştiği bilinmektedir. İlk olarak, 1980’lerin başında HIV/AIDS epidemisi Kuzey Amerika’daki homoseksüel erkeklerde ve intravenöz ilaç kullanan erkeklerde görülmüştü [6]. Ancak, kısa bir süre içerisinde, bu iki bulaş yolunun baskınlığı sona erdi ve günümüzde HIV/AIDS herkesin hastalığı haline geldi.
	AIDS-belirleyici hastalıklar içinde en sık görüleni PCP idi.  Tüberküloz, erken tanındığı ve doğru tedavi edildiği zaman yüksek oranda kür sağlanabilen bir hastalıktır; bu nedenle Mycobacterium tuberculosis ve HIV infeksiyonu arasındaki ilişkiyi bilmek önemlidir. Bizim serimizde, tüberküloz 14 hastada saptanmıştı. Kohortun alındığı populasyonda M. tuberculosis ile latent infeksiyonun prevalansı, HIV ile infekte hastaların olduğu kohorttaki tüberküloz prevalansını etkilemektedir. Bin dokuz yüz doksan beş yılında Türkiye’deki tüberküloz insidansı 100.000 kişide 36.8  olarak bildirilmiştir [7]. 
HIV/AIDS hastalarındaki en sık merkezi sinir sistemi infeksiyonları Toxoplasma ve kriptokok infeksiyonlarıdır [8,9]. Bu bilgilere uygun olarak bizim çalışma populasyonumuzda da 7 hastada toksoplasma ensefaliti ve 5 kriptokok menenjiti görüldü. İzlemleri boyunca 9 hastada CMV infeksiyonu izlendi. Klinik ve otopsi çalışmaları, AIDS hastalarının %40 kadarında CMV retiniti, %5-10’unda da CMV-ilişkili gastrointestinal sistem tutulumu olabileceğini göstermiştir [10].
İneffektif eritropoez ve kemik iliği infiltrasyonu gibi çeşitli faktörler HIV/AIDS hastalarında anemiye neden olabilir; AZT kullanan hastaların %34’ünde anemi görülebilir. Anemi, HIV/AIDS hastalarında en sık görülen hematolojik komplikasyondur ve asemptomatik hastaların %17’sinde, AIDS aşamasında %66-85 oranında görülebilir [11]. Bizim çalışma grubumuzdaki hastaların %47.2’sinde anemi vardı ve daha çok kronik hastalıklara ve AZT kullanımına bağlıydı. 
AIDS hastalarının sağ kalımını etkileyen faktörler ile ilgili temel bilgileri doğrulayarak, Kaplan-Meier sağ kalım analizi en az bir fırsatçı infeksiyon geçiren hastaların hiç geçirmeyenlere göre daha çok öldüklerini gösterdi [12]. Örnek büyüklüğünün yeterli olmaması her bir fırsatçı infeksiyonun tek başına çalışılmasına olanak vermedi. CD4+ T hücre sayısının azlığının komplikasyonları ortaya çıkaran bir risk faktörü olduğu bilinmektedir; bu çalışmada da CD4+ T hücre sayısı sağ kalımın önemli bir belirleyicisiydi.
Ölen hastalarda hemoglobin düzeylerinin düşük olduğu saptandı. Başka çalışmalardaki geniş kohortlarda, aneminin HIV/AIDS hastalarındaki mortalitenin bağımsız ve önemli bir belirleyicisi olduğu gösterilmiştir [13]. Tanı ve izlem olanakları kısıtlı ortamlarda, düzenli hemoglobin ölçümleri hastalık ilerlemesinin bir göstergesi olabilir. Çalışmadaki sayıların yetersiz olması, CD4+ T hücre sayısına göre düzeltilmiş anemi ilişkili mortalitenin hesaplanmasına izin vermedi. 
Bu çalışma, Türkiye’deki HIV/AIDS hastalarının demografik özellikleri ve sağ kalımın belirleyicileri üzerine yapılmış ilk kohort çalışmadır. Çalışma grubumuz küçük olmasına rağmen, yüksek HIV yayılımı olan bir coğrafyada nispeten düşük bir prevalansa sahip bir geçiş ülkesi olan Türkiye’de yapılacak küçük çaplı çalışmaların da HIV/AIDS araştırmasında çapından büyük katkılar yapacağını düşünüyoruz. Dünya literatüründe, yapılan çalışmaların çoğunlukla gelişmiş ülkelerden veya özgün sosyokültürel ve dini özellikleri olan ülkelerden olduğu görülmektedir (örn. Sahra-altı Afrika); bu nedenle ülkemizden yapılacak çalışmalar bu konudaki araştırmalara farklı boyutlarda katkıda bulunabilir. 
Bu çalışma bir çok özellik taşımaktadır: 1) çalışma anındaki Türk HIV/AIDS hastalarının onda biri kapsanmıştır; 2) Hacettepe ve Ankara Numune Hastaneleri, ülkenin her kesiminden hasta kabul eden iki hastanedir; 3) on beş yıllık izlem,  92522 hasta gününü çalışmamızı sağlamıştır. 
Çalışmanın en büyük kısıtlılığı ise, AIDS alanındaki çalışmalarda sık rastlanan bir sorun olan, yüksek orandaki hastanın izlemden çıkmasıdır. Bu kohorttaki hastaların 54’ü 15 yıllık izlemi tamamlayamamıştır. Kaybolan hastaların özelliklerinin tam izlemi olanlar ile yapılan karşılaştırmalı analizleri, herhangi bir sınıflama biası olmadığını göstermektedir. Aynı zamanda, eldeki verilerden azami sonuç alabilmek için sağ kalım analizlerinde, her bir hastanın en son vizite kadar olan verilerinin dahil edilmesi sağlanmıştır. Tüm çabalarımıza rağmen, elde olmayan veriler sağ kalımın belirleyicileri üzerine yaptığımız yorumları yanlış etkilemiş olabilir. AIDS ile ilişkili damgalanma, özellikle intravenöz ilaç kullanımı ve geleneksel olmayan yaşam tarzı, hastaların medikal yardım aramalarında engel oluşturuyor ve uyumlarını azaltıyor olabilir.  İnanıyoruz ki, HIV/AIDS’in tanı ve tedavisi hakkında yapılan kantitatif çalışmalar, AIDS ilişkili damgalanmanın nasıl yok edileceği ve hasta uyumunu nasıl arttırılacağı ile ilgili kalitatif çalışmalarla bereaber giderse HIV/AIDS’e karşı yapılan savaşta başarı kazanılabilir. 

REFERENCES
1.	UNAIDS: AIDS: Epidemic Update, December 2004. www.unaids.org 
2.	Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Bulaşıcı ve Salgın Hastalıklar Daire Başkanlığı, 2004.
3.	Center for Disease Control. 1993 revised classification system for HIV infectionand expanded case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR 1192; 41 (RR-17):1-19.
4.	Del Rio C, Curran JW. Epidemiology and Prevention of Acquired Immunodeficiency Syndrome and Human Immunodeficiency Virus Infectıon. In Mandel GL, Douglas RG, Bennet JI, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York John Wiley 2000; 1340-1369.
5.	UNAIDS: AIDS: Epidemic Update, December 2000. www.unaids.org 
6.	Piot P, Merson MH. Global perspectives on HIV infection and AIDS: In Mandel GL, Douglas RG, Bennet JI, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York John Wiley 2000; 1332-1340.
7.	Turkish Ministry of Health. Tuberculosis Update, 1995.
8.	Pedrol E, Gonzales-Clemente J, Gatell JM, et al. Central nervous system toxoplasmosis in AIDS patients. AIDS 1990; 4: 511-517.
9.	Kovacs JA, Kovacs AA, Polis M, et al. Cryptococcosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1985; 103: 533-538.
10.	Drew WL, Stempien MJ, Erlich KS. Manegement of Herpesvirus(CMV, HSV, VZV) infections. In The Medical Management of AIDS 5th ed. (Sande MA & Volberding PA ed) Chap 26, 381-398.
11.	Hambleton J. Hematologic complications of HIV infection. Oncology 1996; 10:671-680.
12.	Mocroft A, Kirk O, Barton SE, Dietrich M, Proenca R, Colebunders R, Pradier C, et al for the EuroSIDA study group. Anemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV-infected patients from across Europe. AIDS 1999; 13: 943-950.
13.	Lundgren J.D, Mocroft A. Anemia and Survival in Human Immunodeficiency Virus. Clin Infect Dis. 2003; 37(Suppl 4):S297-303.