HIV İNFEKSİYONUN KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE TEDAVİSİ
Doç.Dr.Gülay Sain Güven
Hacettepe Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Genel Dahiliye Ünitesi

HIV ("Human Immunodeficiency Virus", insan Immun Yetmezlik Virusu) infeksiyonu, etken virüsün etkisiyle bağışıklık sisteminin giderek baskılandığı kronik bir infeksiyon hastalığıdır.
Hastalığın etkeni olan virüs (HIV), lentivirus ailesine mensup bir retrovirüstür. Retrovirüsler, tek sarmallı RNA içeren zarflı viruslardır. Reverse transkriptaz enzimi aracılığı ile genetik materyellerini çift sarmallı DNA'ya çevirip konakçı kromozomuna integre etme özelliklerine sahiptir.
insan lenfositlerinin yüzeyinde, hücre aktivitesi ve fonksiyonunda rol alan spesifik glikoproteinler mevcuttur. CD4 hücre yüzey antijeni taşiyan lenfositler, immunolojik reaksiyonlara yardim eden hücrelerdir. CD4 + lenfositler ayni zamanda HIV infeksiyonun primer hedefleridir. HIV infeksiyonun seyri boyunca CD4 +T hücre sayisi giderek azalir buna bağli olarak da AIDS için karakteristik firsatçı infeksiyonlar ve kanserler ortaya çıkar.
Virüs alındıktan sonra hastalık belli evrelerle seyreder. Aşağıda önce hastalığın bu seyri, sonra hastalık sırasında görülen farklı organ sistemlerine ait klinik bulgular ve hastalığın tedavisi anlatıldı.

I. HIV INFEKSİYONUNUN KLİNİK SEYRİ
HIV infeksiyonunun doğal seyri yedi evreye ayrılarak incelenmektedir.
1. Virüsün bulaşması
2. Primer HIV infeksiyonu ( Akut HIV infeksiyonu )
3. Serokonversiyon (Antikor oluşmasi)
4. Asemptomatik Dönem
5. Erken Semptomatik Dönem
6. Geç Semptomatik Dönem ( AIDS )
7. İleri Evre

1. Virüsün Bulaşması:
HIV/AIDS esas olarak üç önemli yolla bulaşır.:
a. Cinsel yolla bulaşma:
HIV/AIDS her türlü cinsel temasla ( homoseksüel, heteroseksüel, oral, vajinal veya anal ) bulaşır. Bulaş için virüsü taşıyan kişiyle yapılacak tek bir cinsel temas bile yeterlidir. HIV ile infekte kişilerle yapılan cinsel temas sayısı arttıkça, bulaş olasılığı artmaktadır. Birden fazla cinsel eşi olanlar, sık eş değiştirenler, damar içi madde kullanma alışkanlığı olanlar, hemofili, diğer kanama bozukluğu, kronik böbrek hastaliği gibi hastaliklari nedeniyle sık kan verilmek zorunda olan kişilerle yapılan cinsel temasda bulaş riski daha yüksektir. Oral, vajinal ve anal yolla yapılan cinsel temaslar bulaş riski açısından farklılık gösterir, anal cinsel temasda risk daha fazladır.
b. Kan ve kan ürünleri ile bulaşma:
Virüsün kanda yoğun miktarda bulunması nedeni ile, virüsü taşıyan kişilerden alınan kan ve kan ürünlerinin başka bir kişide kullanılmasi ile hastalık bulaşabilir. Ancak 1985 yılında viruse karşı oluşan antikorlarin kanda tespit edilmeye başlanmasıyla, kan ve kan ürünlerinin hastaya verilmeden önce HIV yönünden test edilmesi yasal zorunluluk oldu. Bu nedenle sonraki yıllarda bu yolla bulaşın son derece azaldı.
Ancak damar içi madde alışkanlığı olan kişilerin aynı iğne/enjektörü paylaşmaları ile bulaş giderek artan oranlarda görülmektedir.
c. Anneden bebeğe bulaşma:
HIV, gebelik boyunca, doğum sırasinda ve emzirme ile anneden bebeğe geçebilmektedir. Ancak %20-30 olan bu oran HIV pozitif anneye antiretroviral (virusu baskilayan) ilaç başlanmasi, doğumdan sonra ise bebeğe aynı ilacin verilmesi ve elektif sezaryen uygulanmasi ile % 8-10'lara düşürülebilmektedir.

2. Primer HIV infeksiyonu: ( Akut HIV infeksiyonu )
HIV, vücuda alindiktan 1-6 hafta içerisinde ilk çoğalma döneminde akut infeksiyona neden olur. Bu dönemde klinik bulgular, HIV infeksiyonuna özgü değildir ve değişkendir. Semptomlar ve görülme sikliklari şu şekilde belirtilmektedir: Ateş (%96), lenf bezlerinde büyüme (lenfadenopati) (%74), farenjit (%70), deri döküntüleri (%70), kas veya eklem ağrisi (%54), ishal (%32), baş ağrisi (%32), bulanti ve kusma (%27), karaciğer ve dalak büyümesi (%14), pamukçuk (%12). Bir kisim vakada menenjit, ensefalit gibi sinir sistemi bulgularina rastlanir. Bütün bu bulgular 2-4 hafta içerisinde tedavi gerektirmeden geçer. Akut infeksiyon döneminden itibaren kişi bulaştiricidir.
3. Serokonversiyon:
Virüsün vücuda girişini takiben, % 95 vakada 6-12 hafta içerisinde HIV'e karşi antikorlar gelişir. Bu antikorlarin hastaliğin ilerlemesini engelleyici etkileri yoktur, ancak hastaliğin teşhisi açisindan önem taşirlar. Bu döneme "serokonversiyon dönemi" denmektedir. Antikorlar gelişene kadar geçen sürede, kanda virüs mevcuttur ve hasta bulaştiricidir.
4. Asemptomatik Dönem:
Serokonversiyon döneminden sonra infekte kişiler "Asemptomatik Dönem"e girerler. Bu dönemde kişilerde hiçbir belirti ve bulgu yoktur, ama bulaşticidirlar. Asemptomatik dönem 6.5-13 yil (ortalama 8-10 yil) sürer. Ancak vakalarin %20-30'u ortalama 1.5-5 yil içerisinde bir sonraki döneme geçebilmektedir. Bu süreyi etkileyen faktörler virüsün alinma yolu, hastanin yaşi ve virüsün virülansidir. Transfüzyon yolu ile alanlarda virüs yükü daha fazla olduğundan süre 6 yil olmakta, virüsü cinsel temasla alan homoseksüel erkeklerde ise bu süre 10-12 yila uzamaktadir.
Fizik muayene bu dönemde genellikle normaldir. %40-50 vakada fizik muayenede yaygin lenfadenopati saptanabilir. Lenf bezi büyümeleri HIV infeksiyonu dişinda değişik hastaliklarda da görülebilmektedir. HIV infeksiyonundan olduğunun belirlenebilmesi için lenf bezi büyümelerinin kasik dişinda en az iki ayri bölgede olmasi, büyüklüklerinin 0.5-2 cm çapinda olmasi ve 3 aydan daha uzun bir süre büyük kalmasi gerekmektedir. Klinik yönden bu dönem latent bir dönemdir. Ancak lenfatik dokularda virüs çoğalmaya devam etmekte ve CD4 hücre sayisi progresif olarak azalmaktadir.
5. Erken Semptomatik Dönem:
Hastalarda ilk kez doktora başvurmalarina neden olan belirtilerin başladiği dönemdir. Halsizlik, baş ağrisi, vücut ağirliğinin %10'undan fazla kilo kaybi, nedeni bulunamayan ateş, bir aydan daha uzun süren ve tedavi edilemeyen ishal, deride pullanmalarla seyreden bir hastalik olan seboreik dermatit, yaygin ve sik herpes virüs infeksiyonlari, ağizda mantar infeksiyonlari en sik karşilaşilan belirti ve bulgulardir..
. CD4 hücre sayimi ile beraber kandaki virüs miktarini gösteren viral yük tayininin yapilmasi ve tedavinin bu parametrelere göre planlanmasi gerekir.
6. Geç Semptomatik Dönem: ( AIDS )
Bu dönemde bağişiklik eksikliği iyice belirgin bir hale gelir, firsatçi infeksiyon veya kanserler ortaya çikabilir. Yaygin kullaniminda HIV ile ilgili tüm hastaliklar genel olarak AIDS adi ile anilmakta ise de aslinda virus vücuda alindiktan sonra geçirilen tüm dönemler HIV infeksiyonu, bunun son basamaği da AIDS dönemidir. AIDS'i belirleyen hastaliklar, bağişiklik sistemi sağlam kişilerde hastalik yapmayan ya da bazi özel durumlarda çok seyrek hastalik yapabilen, parazit, virus ve mantarlarin neden olduğu bazi infeksiyon hastaliklari ile, Kaposi sarkomu, beyin lenfomasi gibi bazi özel tür kanser hastaliklaridir.
özellikle bu dönemde firsatçi infeksiyonlarin tanisi, tedavisi ve profilaksisi (önleyici tedavisi) önem taşimaktadir.
7. İleri Evre
Gözün retina tabakasinin virüse bağli infeksiyonu olan sitomegalovirüs (CMV) retiniti görülebilir. Bu evreye gelmiş hastalarda, antiretroviral tedaviye rağmen ortalama 2 yil içerisinde yeni bir AIDS göstergesi hastaliğin ortaya çikişi engellenememektedir.

II. KLİNİK BULGULAR
1) Deri bulguları
Deri hastalıkları HIV infeksiyonun sık karşılaşılan komplikasyonlarindandir.
AIDS tablosu geliştiğinde ise infeksiyonlar kronik hal alir ve deride firsatçi infeksiyonlar görülebilir.
A) Derinin infeksiyon hastalıkları
a) Bakteriyel
b) Viral
c) Parazitik
B) Hipersensitivite reaksiyonlari
a) ilaç reaksiyonu (ilaç kullanımı sonrasi döküntü) (şekil 1).
b) Fotosensitivite (güneşe karşi hassasiyet)
c) Papulosküamöz hastaliklar (sedef vb. hastalıklar)
2) Oral Kavite (Ağiz içi) Bulguları
HIV infeksiyonunun seyri sırasinda oral kavitede pek çok lezyon ortaya çıkabilir. En sık karşılaşılan pamukçuk diye de bilinen mantar infeksiyonudur (şekil 2, 3). En sik etkeni Candida türü mantarlardir. Yutma güçlüğü ve tat alma duyusunda bozukluğa neden olur.
3) Gastrointestinal sistem tutulumu
A) Özefagus (Yemek borusu) hastalıkları: AIDS hastalarındaki en sık yakınma yutma güçlüğüdür. Sıklıkla nedeni yemek borusunun mantar infeksiyonudur (özefajial kandidiasis).
B) Mide, ince barsak bozuklukları: Bulanti, kusma ve karın ağrısı en sık karşılaşılan yakınmalardır.
C) Enterokolit: Diare (ishal), AIDS hastalarınınn yarısından fazlasında, hastalığın seyri sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkmaktadır ve önemli ölüm nedenlerinden biridir.
4) Solunum Sistemi Hastalıkları
HIV infeksiyonun seyri sirasinda en sık karşılaşılan akciğer hastalığı, Pneumocystis carinii adı verilen bir tür mantara bağlı olarak gelişen zatürre (pnömoni)dir. Pneumocystis carinii Pnömonisi (PCP), ateş, gece terlemesi kilo kaybı, artan öksürük ve nefes darlığı yakınmalarının olduğu bir tablodur. Tedavisinde, trimethoprim-sulfamethoksazol isimli antibiyotik kullanılır. Tedavi sonrasında da tekrarlamasını önlemek için aynı antibiyotik daha düşük dozlarda kullanılmalıdır.
HIV ile infekte hastalarda tüberküloz görülme sıklığı HIV ile infekte olmayanlara göre daha fazladır. Tüberküloz tedavi süresi 6-12 aydır. Tüberküloz tedavisinde kullanılan bazi ilaçlarin, HIV infeksiyonu tedavisi için kullanilan ilaçlarla etkileşimi vardır. Bu konuda dikkatli olunmalıdır.
5) Kalp tutulumu
HIV infeksiyonu seyri sırasında en sık tespit edilen kardiyovasküler problem kalp zarinda sıvı toplanması(perikardiyal effüzyon)dır.
6) Hematolojik (kan ve kemik iliği) hastaliklar
Anemi (kansızlık), AIDS hastalarındaki en sık kan hastalığıdır. Hastalığın kendine bağlı olarak görülebileceği gibi mide-barsak sisteminden kan kaybı nedeniyle de görülebilir.
Virüsün ana hedefi olan CD4 + lenfositlerin sayısı giderek azalır.
7) Sinir sistemi bulguları
HIV sinir sisteminde değişik klinik tablolara neden olabilen bir virustur.
A) Firsatçı infeksiyonlar
Toksoplazmoz: Toxoplasma gondii adinda bir parazitin neden olduğu infeksiyondur. Hastalarda, ateş, başağrısı, tıpkı felçte olduğu gibi kollarda, bacaklarda kuvvetsizlik yakınmaları olur. Tanı için beyin tomografisi kullanılır.
Kriptokokkoz : Cryptococcus neoformans, adlı mantarın neden olduğu menenjit olan bu tablo AIDS'lu hastalarda toksoplazmozis ve lenfomadan sonra üçüncü en sık santar sinir sistemi hastalığıdır.
Sitomegalovirus infeksiyonu: Cytomegalovirus (CMV) infeksiyonu AIDS'lu hastalarda çok sıktır. Retinada infeksiyon yapip körlüğe ve değişik nörolojik hastaliklara neden olabilmektedir.
B) Firsatçı kanserler
Beyinde Lenfoma: AIDS hastalarinin % 5'inde görülür. Hastanin giderek nörolojik fonksiyonlarini kaybetmesine neden olur.
C) AIDS-Demans Kompleksi (AIDS-Bunama Tablosu)
Düşünme, motor ve davraniş bozukluklari ile giden bir tablodur. Genellikle HIV infeksiyonun geç evre komplikasyonlarindandir.
8) Kanserler
A) Kaposi Sarkomu (KS)
HIV ile infekte hastalardaki en sık kanserdir. Patogenezinde "Human Herpes Virus 8" (HHV8) olarak tanımlanan bir virusun rolü vardır. Mor, kirmizi renkli kanser dokusu yüzde, kol ve bacaklarda görülebilir (şekil 4). Tedavisinde kemoterapi ve radyoterapiden faydalanılır.
B) Lenfoma
HIV ile ilişkili en sık ikinci kanser lenf hücrelerinden kaynaklanan bir tür kanser olan lenfomadır. Hastalar ateş, kilo kaybı ve büyümüş lenf bezlerinden yakınılır.
C ) Anal (makat) kanser
HIV ile infekte hastalarda sıktır.

III. HIV İNFEKSİYONUNDA TEDAVİ
HIV infeksiyonunda virüsü ortadan kaldıran bir tedavi henüz yoktur, ancak virüsün çoğalmasını kontrol eden ilaçlar vardır. Bu ilaçların genel adı "Antiretroviral ilaçlar", bu ilaçlarla yapılan tedavi de antiretroviral tedavidir.
Tedavi ile HIV ile ilgili şikayetler başlayana kadar geçen sürenin uzadığı, CD4 + hücre sayısının yükseldiği, ve özellikle yoğun tedavi ile yaşam süresinin uzadığı tespit edildi.Tedaviye başlamada yol gösterecek laboratuvar testleri ise CD4 + T hücre sayisi ve kanda ne kadar virüs olduğunu gösteren viral yük testidir.
.Antiretroviral tedavide gündeme gelen ilk ilaçlar, "Reverse Transcriptaz"(RT) inhibitörleridir. RT enzimi, virus RNA'sindan DNA sentezlenmesinde rol oynayan enzimdir. Bu enzimin inhibitörleri iki grupta toplanmaktadir: Nükleosid RT inhibitörleri (NRTI) ve nükleosid olmayan RT inhibitörleri (NNRTI). Antiretroviral tedavide kullanilabilecek, FDA (Food and Drug Administration) tarafindan onaylanmiş NRTI ilaçlar kullanim dozlari,ticari isimleri, farmakokinetik özellikleri ve yan etkileri ile tablo 1'de, NNRTI ilaçlar tablo 2'de verildi (Tablo 1 ve Tablo 2). integrasyondan sonra HIV DNA, transkripsiyon ve translasyona uğrar. Virüsün kor proteini olan bazi proteinler, öncelikle bir poliprotein olarak sentezlenir, daha sonra da viral proteaz enzimi yardimiyla matür protein parçalarina ayrilir. Tedavi hedeflerinden ikincisi de bu enzim olmuştur. Proteaz inhibitörü ilaçlar poliprotein yapinin parçalanmasina engel olarak, virüs partiküllerinin immatur kalmasini sağlamaktadir. FDA tarafinda onaylanan proteaz inhibitörü ilaçlar, ticari isimleri, dozlari, farmakokinetik özellikleri ve yan etkileri tablo 3'dedir (Tablo 3).
HIV infeksiyonunda tedavi, artan bilgi birikimi ve ilaç sayisi nedeniyle gittikçe daha karmaşik bir hale gelmektedir. Tedavide kullanilan ilaçlarin ciddi yan etkileri vardir, uygulanan şemalar komplekstir ve en önemlisi tedavinin uygunsuz yapilmasi direnç gelişimine neden olmaktadir. Bütün bu nedenlerden ötürü hem tedavi öncesinde hem de tedavi sirasinda hasta eğitimine önem verilmeli, hastalar tedavileri konusunda bilgilendirilmelidir.
Antiretroviral tedaviye başlanacak hastalarda tedavi öncesi viral yük ve CD4 + hücre sayisi çalişilmalidir.
Hastalikla ilgili yakinmalari olan hastalar tedavi edilmelidir. Hiçbir şikayeti olmayan hastalar, CD4 + hücre sayilari yüksek ise, tedavi başlanmadan, belli araliklarla bu testi tekrarlayarak takip edilir.
HIV ile istenmeyen temasa maruz kalan sağlik personeli ve HIV ile infekte gebe kadinlar tedavi edilmelidir.

Tablo 1. Nükleosid Revers Transkriptaz inhibitörleri

Tablo 2. Nükleosid Olmayan Revers Transkriptaz inhibitörleri

*: çalişma sonuçlarina göre, dökünrü yüzünden ilacin birakilma yüzdesi nevirapin için % 7, delavirdin için % 4.3, efavirenz için %1.7'dir.
** : Uykusuzluk, garip rüyalar, konfüzyon, konsantrasyon bozukluğu ve halüsinasyonlar gibi santral sinir sistemine ait yan etkiler hastalarin % 52'sinde görülmektedir.

Tablo 3. Proteaz inhibitörleri

İlaç İsmi	Saquinavir Hard-Gel     Soft-Gel			indinavir	Ritonavir	Nelfinavir	Amprenavir	Lopinavir+Ritonavir
Ticari ismi	Invirase	Fortovase	Crixivan	Norvir	Viracept	Agenerase	Kaletra
Doz önerileri	400mg bid ritonavirle beraber	1200mg tid	800mg tid	600mg bid	750mg tid	1200mg bid	400mg lopinavir+100 mg ritonavir bid
Oral biyoyararlanım	% 4		% 14-70	% 70-90	% 80	%89	%48-80
Gida ilişkisi	BY	BY	BY	BY	BY	fazla yağli gidalarla alinmamali	BY
Proteinlere bağlanma	%98		% 60	% 99	% 98
Atilimi	Hepatobilier	Hepatobilier	Hepatobilier	Hepatobilier	Hepatobilier	Hepatobilier	Hepatobilier
Yari ömür	1.5-2 saat	1-2 saat	1.5-2 saat	3-4 saat	3.5-5 saat	9 saat	5-6 saat
Yan etkileri	Diare Başağrisi AST, ALT	Diare Başağrisi AST, ALT	Böbrek taşi Bilirubin AST, ALT	ilaç etkileşimi Bulanti TG	Diare AST, ALT	Bulantı Diare Döküntü Baş ağrisi	Bulantı Diare AST, ALT
Hiperglisemi* Yağ redistribüsyonu** Lipid anormallikleri Hemofili hastalarinda artmiş kanama epizodlari

BY: BioyararlanimTG: Trigliserid
*: Proteaz inhibitörlerinin daha önceden diyabeti olan hastalarda kan şekeri regülasyonunun bozulmasina yol açtiklari ve diyabetin ilk defai ortaya çikmasina neden olduklari bildirilmiştir.
**: Vücut yağ dağiliminin değişmesi (karin çevresinde ve boyunda yağ birikimi, yüzde ve alt ekstremitelerde zayiflama) gittikçe artan oranlarda bildirilmektedir. Hipertrigliseridemi veya hiperkolesterolemi tespit edilen hastalar kardiyovasküler hastaliklar açisindan değerlendirilmelidir. Dietin düzenlenmesi, lipid düşürücü ilaçlarin kullanilmasi veya ilaçlarin değiştirilmesi gibi yaklaşimlarda bulunabilinir.

REFERANSLAR
1. Centers for Disease Control and prevention. Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men- New York City and California. MMWR, 1981;30:250-252
2. Coldiron BM, Bergstresser PR: Prevalance and clinical spectrum of skin disease in patients infected with HIV. Arch Dermatol 1989, 125:357-361.
3. Dalgleish AG, Beverly PCL, et al. The CD4 antigen is an essential component of the receptor for HIV. Nature 1984, 312: 763-6.
4. Del Rio C, Curran JW. Epidemiology and Prevention of Acquired Immunodeficiency Syndrome and Human Immunodeficiency Virus Infection. In Mandel GL, Douglas RG, Bennet JI, ed. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York John Wiley 2000; 13401369.
5. Falloon J. Pulmonary Manifestations of human immunodeficiency virus infection. In Mandel GL, Douglas RG, Bennet JI, ed. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York John Wiley 2000; 1415-1426.
6. Hopewell PC. Tuberculosis in persons with human immunodeficiency virus infection. The Medical Management of AIDS 5th ed. (Sande MA & Volberding PA ed) Chap 22, 311-325.
7. Kotler DP, Gaetz HP, Lange M, et al. Enteropaty associated with the AIDS. Ann Intern Med. 1984, 101:421.
8. Moore PS, Gao SJ, Dominquez G, et al. Primary characterization of a herpesvirus agent associated with Kaposi's sarcoma. J Virol 1996, 70:549-558.
9. O'Brien T, Shaffer N, Jaffe H. Acquisition and transmission of HIV-1. The Medical Management of AIDS. (Sande MA & Volberding PA ed)1992, pp 3-17.
10. Piot P, Merson MH. Global perspectives on HIV infection and AIDS: In Mandel GL, Douglas RG, Bennet JI, ed. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York John Wiley 2000; 1332-1340.
11. Trubowitz PR, Volberding PA . Malignancies in Human immunodeficiency virus infection. Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 5th edition(Mandell GL, Bennett JE, Dolin R ed) 2000, chapter112. pp:1439-1452.
12. Volberding PA.. Antiretroviral Therapy. The Medical Management of AIDS 5th ed. (Sande MA & Volberding PA ed) Chap 8. 113-123.

Referanslar II
1. Güncel Bilgiler Işiğinda HIV/AIDS ( ed: Prof.Dr. Serhat ünal.).
2. Modern Tip Seminerleri:10 AIDS, (ed. Prof.Dr. Serhat ünal).27-35, 2000.
3. HIV/AIDS. infeksiyon Hastaliklari Serisi, Bilimsel Tip Yayinevi Cilt:2, Sayİ :4 1999
4. www.hopkins-aids.edu.tr
5. www.hivatis.org
6. www.hivpositive.com

Şekil 1. İlaç Döküntüsü	Şekil 2.Ağızda pamukçuk
Şekil 3.Damakta pamukçuk	Şekil 4.Kaposi’s sarkomu